■李升伟 编译

 

科学家们的研究工作，正逐步使通过编辑基因来治疗和预防艾滋病、镰状细胞病等疾病成为可能，这将是基因治疗领域的重大进展。但与此同时，这种技术也引来科学界的巨大争议，因为它也为“生物技术婴儿”的定制开辟了技术通道。

 

基因编辑技术正在向我们走来。科学家们试图编辑人体胚胎的第一项研究工作，于今年4月中旬登上有关媒体的头版，而另一项研究则向人们展示了基因编辑是如何可能预防儿童遗传性疾病的。人们还大胆地想像，应用这项技术来安全地剪断和替代掉伸展开的DNA片断，从而运用遗传修饰手段来制造生物技术婴儿，但这可能还需要几十年的时间，而且是否在伦理上能被接受还是个未知数。但是，这种方法已经可以用来检测和治疗很多疾病，人们还期望它很快能够用来治疗更多的疾病和机体失调。

 

基因编辑方法大约建立于30年前，但是这项技术走过了漫长的一段路程，才进步到可以对疾病进行基因治疗。它拉开了基因组修补和遗传医学一个崭新时代的帷幕。

 

艾滋病治疗的应用

 

在接下来的几个月中，有4家美国医院将招募艾滋病病人，接受一项基于基因编辑治疗方法的临床试验。艾滋病毒是通过破坏被称为T细胞的人类免疫细胞而肆无忌惮的。它之所以能够做到这样，主要是通过作用于这些T细胞表面的一种叫做CCR5的受体。如果可以破坏CCR5的相关基因，就可以阻断艾滋病的感染。去年，科学家们使用被称为锌指核酸酶的定制蛋白质，靶向破坏了12名艾滋病人T细胞内的这种基因，提高了他们针对艾滋病毒的抗病性。这项新的临床试验通过敲除干细胞内的这种基因并产生了相应的T细胞，使之成为一种可复制推广的治疗方法。美国加州杜阿尔特市希望城医院的约翰·扎亚说：“最终研究目标是一种功能性的治愈手段”。

 

这项临床试验所点亮的光芒照亮了一条道路：使用这种方法也可以来治疗其它疾病。例如，另外一项即将开始的临床试验将集中于镰状细胞病进行，该疾病中，红细胞内的载氧血红蛋白分子是异常的。这项技术可以打开一种蛋白质的开关，用来替代血红蛋白。

 

当然，这项技术方法也可能有其弊端，哈佛大学的刘大卫说：“基因组编辑所提供给人们的，不仅是巨大的发展前景，还有显著的潜在风险。”他说，几乎所有编辑技术都有潜能来修饰非目标DNA序列，“这些脱靶基因组修饰事件，很有可能导致消极的生物学结果。”

 

但是，如果它可以做到安全可靠，比起其它的基因编辑技术方法来说，编辑成年干细胞很可以面对相对更少的伦理学障碍。

 

遗传学上的改变

 

一些研究小组已经并正在探索这样的可能性：使用基因编辑来产生可遗传的改变。4月下旬，一项研究证明：母鼠体内的线粒体突变经基因编辑可以得到完全清除，不会遗传给它的子代。

 

在人体细胞内负责产生能量的线粒体有自己的DNA结构体，这种DNA结构迥然有异于细胞核DNA结构。线粒体内的突变可导致一些尚无治疗方法的疾病。

 

今年2月，英国给线粒体替代疗法的研究开了绿灯。这项研究工作主要是构建供体来自父母以外第三人的健康线粒体的“三亲宝贝”，来预防这种疾病在家系中的传递。这种新方法提供的是一种替换手段。它使用的是一种基于被称为TALENs（转录激活因子样效应物核酸酶）的定制蛋白质的基因编辑技术。这些蛋白质可以设计打开有缺陷线粒体内DNA的保护锁，靶向破坏它们，而健康的线粒体则不会受到伤害。

 

鉴于大多数妇女有携带缺陷线粒体并传递给后代的风险，TALENs技术可以通过设计，来降低她们卵子内的突变线粒体数目。由于有害的效应只在突变线粒体数目超过一定阈值时才会发生，所以这种方法足以预防她们将疾病传递给后代。

 

英国纽卡斯尔大学的罗伯特·莱特沃勒斯说：像这样对基因进行编辑，并不是没有风险。他说，人们还不清楚的是：减少线粒体数目是否会有一种长期效应。尽管这些研究中的TALENs蛋白质似乎只靶向目标线粒体，但只要有非常低数量的线粒体DNA片断进入细胞核并改变那里的DNA，它就可能是有害的。

 

美国加州拉荷亚市的索尔克生物所的胡安·贝尔蒙特是进行TALENs研究的小组成员之一，称他们计划开始检测该技术的安全性，“我们的思路是得到卵母细胞，然后在体外受精治疗中丢弃胚胎，以便用人类样品检测这项技术。”

 

将这项研究进行到下一层次将是充满争议的。3月份，一组科学家呼吁中止在可以形成胚胎的细胞内进行基因编辑研究。请求是由那些研究成年人细胞基因编辑的研究人员做出的，他们关注的是胚胎编辑可能对未来世代有不可预测的效应，会引起公众的反对。

 

备受争议的未知水域

 

今年4月下旬，一个中国研究小组宣布他们已经编辑了人体胚胎核内的DNA。这项工作涉及到近两年建立的一项称为CRISPR-Cas9的技术。该技术有巨大地加速研究工作进展的潜能，因为比起传统的基因编辑方法来这一技术的速度快了很多（参见相关链接）。

 

波士顿大学的乔治·亚那表示，尽管这项工作操作的是废弃的不可存活的人体胚胎，但却潜藏着从好奇走向危险的隐患，因为对生殖系基因进行编辑，就使这种新的基因带有了遗传功能，这既可能影响到所产生的儿童和他们的后代，也会影响到整个社会。

 

即使以治疗为目的，针对生殖细胞的编辑改造仍然不宜被允许，甚至相关的研究也不应得到提倡，这是国内外众多专家的共识。人类已知的致病突变基因有几百个，如果可以改变一个基因，就可以对更多的基因加以改造。如果人类已知的数百个基因突然人工永久改变，结果将会如何？这对群体的进化到底有多少好处？加上CRISPR-Cas9技术太容易操作，一旦被不法分子获取使用，那将会是贻害无穷。

 

诞生于2013年的CRISPR-Cas9基因编辑技术，使用起来效率高、速度快、简便易行，但基因脱靶效应的隐患不可小觑。一旦编辑的基因植入不到位，就有可能打乱基因与基因之间、基因与环境之间的固有平衡，诱发可世代遗传的医源性伤害。基因编辑效率越高，基因脱靶效应的影响也越大，它所诱发医源性伤害是不可逆的。

 

直接编辑人类胚胎基因是史无前例的，其高收益和高风险并存。如果基因编辑技术在不久的将来，可以健康地走进疾病治疗的时候，它将是回应人们期望的一个成熟方法。

 

有一件事是可以确定的，基因编辑的精灵确确实实已经飞出了装着它千百年的“宝瓶”。

 

大家说 生殖细胞基因编辑：是耶？非耶？

 

■沈铭贤

 

现代生命科学和生物技术的快速发展，印象中似乎每隔若干年，都会引发举世瞩目的大争论。比如，1997的克隆羊“多利”，20世纪初的干细胞，2010年的“人造生命”。今年，便是我们现在讨论的生殖细胞基因编辑了。

 

4月18日，我国英文网络杂志《蛋白质和细胞》发表中山大学黄军就研究组关于人类胚胎基因编辑的实验报告。他们从某医院妇产科得到86个有缺陷的胚胎，试图对与广东地区流行的地中海贫血密切相关的β珠蛋白进行基因编辑，其中仅28个（约30%）获初步成功。由于结果不理想，他们宣布自主中止实验。该报告一经发表，立即在国内外生命科学界引起广泛关注和激烈争论。其实，此前由于该报告曾投著名杂志《自然》和《科学》被拒，已是公开的秘密，加上曝出几例类似实验，生殖细胞基因编辑骤然成为热门话题。3月20日，《纽约时报》头版以显著地位刊发《科学家要求禁止转基因婴儿》的报道。

 

不知为什么，我不由自主地想起关于克隆的大讨论，逐步形成的反对生殖性克隆、支持治疗性克隆的共识，以及对干细胞“基础研究要宽松，临床试验要规范，医疗准入要严格”的默契。

 

5月上旬，第525次香山会议期间，我有幸和赵国屏院士同桌午餐。他的确表示：（中山大学的实验）作为基础性研究是可以的。是啊，为了解决困扰两广人民的地中海贫血，利用最新的基因编辑技术进行研究，又经过伦理委员会的评审，并公开发表实验报告，有什么不可以呢？

 

那么，是不是触犯了“伦理的底线”或“红线”？1997年联合国教科文组织通过并经联合国大会批准的《世界人类基因组与人权宣言》庄严宣告：人类基因组研究“应充分尊重人的尊严、自由和人权，并禁止基于遗传特征的一切形式的歧视”。如果说，生命伦理有什么底线或红线的话，那就是维护人的尊严和权益。生殖细胞治疗曾被一些人认为是不能碰的底线或红线，其实并不是。让我们看看英国的范例。

 

线粒体疾病可以通过线粒体置换来治疗。但卵细胞的线粒体也是一种能遗传的生殖细胞器，能否置换呢？英国首先征集公众的意见，在6000份公众调查中，60%表示支持，然后又请权威的纳菲尔德伦理委员会论证。专家经认真深入地讨论，认为并不违反伦理。在此基础上，今年2月，英国国会下院和上院均通过立法。英国主管部门表示，对于通过线粒体置换诞生的婴儿将实行严格的个体化程序执照来实施。2016年，英国将诞生全世界首例线粒体置换婴儿，此事并没有听到多少反对的声音。我甚至认为，英国的模式将被其他一些国家和地区仿效。有了方便、高效又廉价的基因编辑技术，硬要禁止它用来研究生殖细胞，似乎不大合理，也不大可能。

 

当然，在利用它增进疾病认识的同时也要高度关注，谨防“设计婴儿”之类局面的出现。现代生命科学和生物技术越发展，应用越广泛，其可能的负面效应也越明显、越严重。这种负面效应是固有的，是其本性的体现。不存在只有正面效应而无负面效应的现代科学技术。克隆羊诞生了，不可避免地会面临能不能克隆人的挑战。研究胚胎干细胞，就会损毁胚胎干细胞。善良的人能制造生命，邪恶分子也可能制造生命。同样，生殖细胞的基因编辑，目前还处于非常初步的阶段，谈不上临床试验，更离医疗应用很远很远，但也可能使有的人让婴儿个个不仅健康，而且漂亮聪明的欲望膨胀，去“设计婴儿”或“订制婴儿”，甚至做出更离谱的事。这就需要我们通过讨论，求得共识，制订规范，加强监管。

 

正是在这个意义上，我认为伦理已内化于现代科学技术的发展过程之中。也就是说，伦理已成为现代科技发展的内在因素。现代科技的发展，尤其是生命科技的发展，已不可能不作伦理的考量，也不可能摆脱伦理的“纠缠”。这就是为什么生命科技引发的大讨论，总是聚焦在伦理问题上，总是离不开对人究竟有利还是有害，或者利大还是弊大的考量上。荀子说：“圣也者，尽伦者也。”圣人是能够很好地尽人伦之道、处理人与人之间相互关系的人。我们当然不是什么圣人，但总要努力造福于人，不做有害于人的事吧。因此，每个科技工作者，特别是那些从事前沿研究的工作者，都可自觉增强伦理意识，严格遵循伦理规范，而不要去抱怨伦理的“干预”、“约束”。

 

科技工作者总是努力于探索前沿，攀登一个又一个高峰，尽可能让研究和应用做得尽善尽美。这无疑极为可贵。但一些哲学家又提出不大顺耳的“反对完美”的声音。认为不仅“完美”各有各的标准，难以界定，而且一味追求完美可能滋长人类“征服与控制”的自大心态，造成价值观的扭曲，例如不尊重自然。我们不放弃追求完美的努力，同时倾听反对完美的声音。以往反对生殖性克隆、支持治疗性克隆的共识表明，这是可能的。同样，我们对生殖细胞基因编辑也保持信心。

 

（作者系上海社会科学院哲学研究所研究员）

 

相关链接

 

近来，一种被称为“基因编辑”的技术备受关注并引发了伦理上的激烈争议。

 

什么是基因编辑

 

基因编辑是自上世纪80年代末发展起来的一种分子生物学技术。早期的基因编辑主要是利用DNA同源重组原理，通过设计同源片段替代靶基因片段，从而达到基因编辑的目的。目前应用比较成功的基因编辑技术主要有：Zinc-fi nger、TALEN、CRISPR-Cas9等。

 

CRISPR是一类广泛分布于细菌和古菌基因组中的重复结构，可用来进行基因组编辑，与已有的技术相比，CRISPA-Cas9技术大大降低了基因编辑的成本和操作难度，但同时也伴随着可能“脱靶”的缺点。这一技术目前已经广泛应用于哺乳动物、植物、鸟类、昆虫、鱼类、微生物等各个领域。

 

被推上伦理争议焦点

 

现代生物医学研究的发展一直伴随着伦理争议，相关的基础研究也在很多国家受到限制。今年入春以来，新一轮伦理争议的焦点再次对准生物医学领域，这次处于舆论漩涡中心的，就是CRISPR-Cas9基因编辑技术。

 

3月初，美国麻省理工学院《技术评论》记者造访CRISPR技术应用的先驱之一、哈佛大学教授乔治·彻奇的实验室，意外发现该实验室已经开始尝试在未成熟的人类卵细胞中利用CRISPR基因编辑技术，用以纠正可导致女性乳腺癌和卵巢癌的BRCA1基因突变。此后一周内，《自然》和《科学》杂志纷纷发文，警告类似基因编辑操作存在未知的安全和伦理风险，呼吁停止利用类似技术对人类生殖细胞进行编辑。

 

一波未平一波又起。仅仅1个月后，来自中国中山大学的黄军就实验团队，在《蛋白质与细胞》（国内出版的英文期刊）在线发表了他们用基因编辑技术对人类胚胎进行基因改造来治疗β地中海贫血病的论文。此前，黄军就曾向《自然》和《科学》投递此篇文章，被拒稿。

 

一些科学家认为，编辑人类生殖系统基因具有危险性，而且可能会导致出现人工培育良种婴儿等问题。虽然美国没有正式禁止人类生殖细胞的基因编辑研究。但4月29日，美国国立卫生研究院(NI H)发表声明，重申禁止对人类胚胎进行基因改造的长期政策，不会向这类研究提供科研经费。

 

5月6日，《自然》发表社论，呼吁社会各界、研究机构、生物伦理学领域和监管机构各方对人类生殖细胞基因编辑进行公开讨论。

 

需要澄清的几个概念

 

针对基因编辑所展开的研究工作，虽有不少生物学家强力声援，但同行间的指责声也不绝于耳。众多国内外知名科学家、法学家和伦理学家呼吁，要在全球范围内，特别是那些监管不严的国家和地区暂时禁止编辑人类胚胎基因的研究，采取有力措施阻止生殖基因修饰进入临床应用。

 

这里需要澄清几个概念：

 

1、这里要“阻止”的是包括非疾病治疗为目的（如改善身高、眼睛颜色等）的基因修饰，以及以预防疾病为目的的生殖系基因修饰。

 

人的体细胞基因组修饰就是体细胞基因治疗，这种针对疾病的基因治疗用到了大量的基因编辑技术，已经开展了35年，其中有些已经进入II期和III期临床试验，有些已经批准临床应用，这早已不存问题和争议。可将修饰的基因功能遗传给后代的生殖系基因修饰，事实上一直是伦理严格监管地带。

 

2、这里要“阻止”的是这种技术的临床应用，而不是非临床的对细胞、细胞系或组织的研究，甚至不禁止对可能成为生殖系一部分的细胞、细胞系和组织的研究，例如对人的胚胎干细胞系、人的诱导多能干细胞系的研究，直接对卵和精子的前驱细胞，甚至直接对人卵和精子的研究。

 

3、争议并非仅仅涉及人的生殖系基因组修饰，也包括非人机体的基因组修饰。有专家认为，CRISP- Cas9和其他基因编辑方法对世界的最大威胁是非人生物基因组修饰。比如为了要消灭疟疾、黄热病和登革热，对蚊子进行基因组修饰；为了制造生物燃料，对藻类进行基因组修饰；为了创造独角兽，对马进行基因组修饰，于是我们重新塑造了生物圈……如果不加控制或不能控制，自然界会变成什么样子？人类又是否能适应这些改变？因此，对非人基因组修饰进行必要的规范和管控，也不容忽视。