▲论文第一作者彭瑶

为什么人的眼睛能看到灿烂的阳光，鼻子能闻到花朵的芬芳，舌头能尝到食物的酸甜苦辣？隐匿于人类身体细胞中，一种名为G蛋白偶联受体（GPCR）的物质起着不可替代的作用。

今天凌晨，上海科技大学iHuman研究所再次传出好消息。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构，并以此为线索揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体家族多重药理学的分子机制。相关成果发表在国际顶尖学术期刊《细胞》（《Cell》）上。据悉，这也是全球首例一次性获得并发表两种不同状态的G蛋白偶联受体晶体结构。

上海科技大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生彭瑶为论文第一作者，iHuman研究所执行所长刘志杰教授，创始所长、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯（Raymond Stevens ）及美国北卡莱罗纳大学布莱恩·罗斯（Bryan Roth）教授为论文共同通讯作者，上科大为第一完成单位。

寻找另类减肥途径，为受体蛋白分子拍下“3D照片”

人体细胞表面分布着许多GPCR，其功能相当于细胞的“信号兵”，主要负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。因此，目前市场上40%以上的在售药物都以GPCR为靶点，GPCR也是最大的药物靶标蛋白家族。

作为GPCR家族的一份子，广泛分布于脑区的五羟色胺2C受体主要负责调控人体情绪、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态，而有些人食欲特别旺盛也与其紧密相关。

“一开始选择这个课题是对研发减肥药比较感兴趣。”彭瑶告诉记者，研究五羟色胺2C最初是为了寻找另类的减肥途径，“如果我们设计出一种药物以五羟色胺2C为靶点， 让它向大脑传递出“我饱了”的信号，便能更好地控制人的食欲，从源头减少能量摄入。”

目前市场上流通广泛的氯卡色林就是被美国FDA批准上市的以五羟色胺2C受体为靶点的减肥药。然而遗憾的是，由于五羟色胺受体家族成员之间相似度很高，很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。彭瑶举例，减肥药氯卡色林可能因脱靶效应而作用于五羟色胺2B受体导致心脏瓣膜疾病发生，使人出现心率加快、恶心口干等症状。

因此，为五羟色胺2C受体“拍”下一张超清“3D”照片（精细三维结构），让药物设计研究人员明确分辨五羟色胺受体“家族”至关重要！

2016年11月8日18时，这一时刻值得彭瑶铭记一生。在日本的Spring－8同步辐射X光源线站，她研究的五羟色胺2C受体的晶体分别获得了3.0埃（激活态）和2.7埃（抑制态）的高分辨率数据。

▲两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图

“在人体中有800多个G蛋白偶联受体，但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。在此之前，只有两个五羟色胺受体结构得到解析，并且均是激动态的。”彭瑶告诉记者，在尝试了无数克隆构建、不同系统的蛋白质表达、纯化条件、晶体优化以及实验数据收集后，最终同时解析了激动和拮抗两种不同状态的受体结构。

同一天获得了同一个受体的两种不同状态的晶体结构，并在同篇论文中发表，这在GPCR研究领域当属全球首例！就连彭瑶的导师，上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰都无法抑制自己的激动心情。“这太困难了，不仅需要异于常人的努力更需要运气。”刘志杰介绍，拮抗剂是让蛋白质“安静”的试剂，使蛋白质整齐排列会比较容易。因此，现在大部分解出的GPCR结构，都是与拮抗剂结合的。可激动剂就犹如要让一群孩子调皮起来，想让这样的蛋白质排列成整齐的晶体，难度更高。

“一石数鸟”，为解除病痛设计多靶点药物

成功解析蛋白质结构只是开始，彭瑶的梦想远不止于此，“我希望可以做惠及大众的药物。”

人在生病时，特别是一些重大的精神类疾病往往是由于多个受体同时出现问题造成的。”如果我们合理设计药物，同一种药便能高效又精准地击中多个致病靶标，‘一石数鸟’。“彭瑶说。

“我们对于GPCR多重药理性分子机制的理解仍处于初期，针对复杂的重大疾病进行多重药理学药物设计的过程还有很多难题急需攻克。希望经过研究团队的努力能够促进人们对GPCR多重药理学机制的深入了解，为解除病人病痛设计出更加神奇的多靶点药物，”雷蒙德·史蒂文斯总结道， “这将为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出更加清晰的路线图。”

▲研究团队合影

值得一提的是，像五羟色胺2C受体三维结构解析这样的高水平科研成果在张江——上海科创中心核心区正在不断涌现。在不到两年的时间里，iHuman研究所已成功解析人源大麻素受体、人源胰高血糖素样肽1受体等，相关成果已陆续发表在《细胞》（《Cell》）《自然》（《Nature》）上。可以说，这些科研突破也是上海科创中心建设取得的重要成果之一。

责任编辑：李晨琰

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