迎着风口看上海新质生产力⑥ | 订制变通用，基因编辑“剪”出一片蓝海

科技

绕开国际专利壁垒，初创公司贝斯生物用全新碱基编辑工具走出“第三条路”。

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 <p>从2013年CRISPR基因编辑系统问世，到2020年摘得诺贝尔化学奖，再到去年底美国批准全球首款基于CRISPR技术的基因编辑疗法上市，一个基于“基因剪刀”的医疗新时代正快步走来。</p>
 <p>2021年，在生物医学领域积累了20年临床、科研和风险投资经验的徐天宏决定创业，他从上千个项目中选择了基因编辑这条“难而正确”的路。难，是因为这个领域技术门槛高，同时叠加着专利壁垒，项目成功后市场不会马上变成红海；说它正确，是因为这把神奇的“剪刀”能解决许多未满足的临床需求，市场前景广阔。</p>
 <p>如今，徐天宏创立的上海贝斯昂科生物科技公司开发出了具有自主知识产权、在全球可自由实施（FTO）的碱基编辑系统，该系统在高效编辑基因的同时几乎“零脱靶”。借助这一全球领先的基因编辑技术，公司解决了自然杀伤（NK）细胞体外扩增和基因修饰两大难题，有望使细胞和基因药物从“私人订制”变成“通用现货”，大幅降低治疗成本。</p>
 <p><strong>赏花中获得灵感，研发高效安全“基因剪刀”</strong></p>
 <p>如何精准、高效地对基因组进行修饰是生命科学领域的一项前沿课题。摘得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑工具就是一把标准的“基因剪刀”，它使科学家得以精准改造动植物及微生物的DNA。</p>
 <p>作为一种早期基因编辑技术，CRISPR/Cas9在临床治疗领域的安全性受到越来越多关注。在其基础上，哈佛大学团队发明了碱基编辑技术，能够在特定位点以高精度和高效率对单个碱基进行编辑，被认为具有更高的安全性，但会产生较为广泛的点突变脱靶问题。</p>
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 <p>目前，这两大主流基因编辑技术都已申请了专利。这意味着利用这些技术编辑的产品想要商业化，必须先取得专利授权并支付高昂费用，市场竞争力无疑会被削弱。</p>
 <p>徐天宏和上海科技大学教授黄行许走出了“第三条路”。他们在赏花时获得灵感，借助一种结构巧妙的蛋白质把脱氨酶包裹起来，如同剑鞘将宝剑包裹在其中，脱氨酶只有在到达需要编辑的点位后才能“亮剑”，不仅编辑效率高，而且脱靶率接近为零。</p>
 <p>贝斯生物的这一创新基因编辑工具引起了国家知识产权局的重视，专程派人进行了调研，公司仅用一年半即被授予发明专利。经过中美律所的专利FTO分析，这项技术绕开了国际两大主流基因编辑技术专利壁垒，可在中国和欧美自由实施。</p>
 <p><strong>避开拥挤赛道，瞄准未被满足的临床需求</strong></p>
 <p>目前，已知有超过75000种基因突变会导致人类疾病，可利用CRISPR等技术进行基因治疗的疾病约占10%。其中，镰状细胞病和β-地中海贫血是基因编辑治疗最成熟的适应证，距离上市目标最近，竞争也最激烈。</p>
 <p>贝斯生物没有去“卷”这条拥挤赛道，而是将发病率较高的急性髓性白血病（AML）和实体瘤作为主攻方向。“经过我们基因编辑的NK细胞，相当于装上了‘智能导航’，可以识别复杂的肿瘤标记物，而不会误伤对人体有益的免疫细胞。”徐天宏透露，首个经基因修饰的NK细胞产品NK510、NK520已分别在针对肺癌、AML的动物实验以及研究者发起的临床试验中展现较好疗效。这一全球首创产品已在中美两国递交临床试验申请，今年有望获批。</p>
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 <p>NK产品被市场看好的原因，还有它的潜在可及性。目前市场上已有可治愈血液瘤的细胞治疗产品，但因需要“私人订制”，价格一直居高不下。得益于贝斯生物独创的NK扩增活化技术，“超级NK”的GMP（药品生产质量管理规范）级生产扩增效率比行业主流提升了4个数量级。这意味着细胞药物有望实现批量生产，产品价格将从现在的百万元降至数万元。</p>
 <p><strong>“沿途下蛋”的同时，保持领先一代的技术优势</strong></p>
 <p>手握“上帝的手术刀”，贝斯生物带给人的想象力不止于此。</p>
 <p>尽管公司的数款产品还处于临床前或早期临床阶段，但这款基因编辑工具已开始“沿途下蛋”。去年底，贝斯生物与恺佧生物签订合作协议，开始销售碱基编辑蛋白。这是世界上首个商业化的碱基编辑蛋白，预计今年销售额将超千万元。恺佧生物是一家委托研究机构，也是帮助贝斯生物研发生产脱氨酶“剑鞘”蛋白的公司。这款蛋白表现出的高稳定性和高表达，吸引了不少生物制药、合成生物公司及相关科研机构的关注。</p>
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 <p>面对如此广阔的蓝海，这家不到50人的初创公司正广泛开展商业合作。去年，贝斯生物将原创碱基编辑技术授权给一家国际领先的跨国生物制药公司用于特定领域开发，获得数千万美元首付款，未来还将获得研发里程碑付款。</p>
 <p>“我们的重中之重是集中精力研发更先进的基因编辑技术。”在徐天宏看来，这是一切应用的基础。继CRISPR、碱基编辑之后，第三代基因编辑技术“先导编辑”正在兴起。目前，先导编辑的痛点是编辑效率还比较低，通常只有20%左右，贝斯生物将这一数字提高到了50%。</p>
 <p>成为一家全球领先的基因编辑上市公司，是贝斯生物的理想。凭借着在基因编辑平台的完整专利布局，这一目标也许并不遥远。</p>
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  文：本报记者&nbsp;沈湫莎<br>
   图：上海市科技创业中心提供<br>
   编辑：施薇<br>
   责任编辑：任荃
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