2014年9月4日，KEYTRUDA（药 物 名pembrol i zumab）通过FDA的快速审批渠道，成为在美国上市治疗恶性黑色素瘤的第一个抗PD-1（抑制程序细胞死亡因子1）的原研新药。

 

对那些正在与病魔顽强抗争的恶性黑色素瘤及其相关癌症的患者来说，这无疑是一道希望的曙光；对于那些工作在抗癌药物研究第一线的专家与学者来说，这是癌症免疫治疗的又一次突破性进展。

 

美国南加州59岁的凯瑟琳女士拿到了一份“死亡判决书”：她被确诊为恶性黑色素瘤晚期。手术和化疗之后，她的病情并不见好转。然而，在她成为默沙东PD-1抗体新药KEYTRUDA临床试验的病人之后，转机出现了——造影检查显示，凯瑟琳体内已经扩散的肿瘤大部分都稳定下来，其中一些正在缩小、还有一些甚至已经完全消失了。

 

2014年9月4日，KEYTRUDA（药物名pembrolizumab）通过FDA的快速审批渠道，成为在美国上市治疗恶性黑色素瘤的第一个抗PD-1（抑制程序细胞死亡因子1）的原研新药。

 

对那些正在与病魔顽强抗争的恶性黑色素瘤及其相关癌症的患者来说，这无疑是一道希望的曙光；对于那些工作在抗癌药物研究第一线的专家与学者来说，这是癌症免疫治疗的又一次突破性进展。

 

什么是癌症免疫疗法？为什么抗PD-1这类抗癌药物会成为当前医学领域的大热点？它们的作用机理又是怎样的？

 

100多年前，库里医生的癌细胞“免疫绝杀法”

 

免疫疗法并不是一个新概念。早在1891年，美国医生威廉·库里就最先尝试了肿瘤的免疫疗法。

 

当时有报道说，个别癌症患者被细菌感染后，随着感染的消退，病人身体内的肿瘤也神秘地跟着消失了。库里医生认为这很有可能是因为细菌感染激活了患者自身的免疫系统，而免疫细胞在杀死细菌的同时，也杀死了癌细胞。于是，勇于创新的库里医生开始尝试着给他的癌症病人注射细菌，人为地造成感染，以此来刺激患者的免疫反应，绝杀癌细胞。

 

100多年过去了，库里医生首创的肿瘤免疫疗法除了个别的成功病例之外，对大多数癌症患者的收效甚微，无法大规模推广。但是，肿瘤免疫疗法这个新概念却在医药学基础研究领域里获得了广泛的认同，并逐步取得了实质性的进展，尤其是最近30年。

 

免疫系统强大的“照妖镜”坚决清除入侵者

 

免疫系统对于人体健康是至关重要的。每天，我们都不可避免地会接触到大量的细菌、病毒等病源和各种其它污染源，是免疫细胞无时无刻不在搜索着身体的每一个角落，把它们统统“拒之门外”。偶尔会有某些“入侵者”突破免疫系统的第一道防线，给人体造成一定的伤害。但随之引发的免疫反应，在绝大多数情况下还是能及时地、有针对性地实施反击，清除入侵之敌，恢复人体健康。

 

这个强大的防御体系的关键是它的识别系统。在人类的生存环境里，入侵者种类繁多，面目各异，所以人体的免疫体系也相应进化出了一整套相当复杂有效的识别系统，像一面巨大的“照妖镜”，让各类入侵者无处藏身。

 

然而，人体免疫系统的“照妖镜”再强大，还是会有狡猾的“漏网之鱼”。不断变异中的原始癌细胞就有可能产生出能逃避免疫系统识别的突变，在“照妖镜”的死角里潜滋暗长，直至在人体内建立“根据地”，成为恶性肿瘤，随之扩散到身体其它部位，最终夺取患者的生命。

 

癌细胞狡猾的“障眼法”躲避免疫细胞“搜捕”

 

现在流行的医学理论认为，人的身体里几乎每时每刻都会有零星的原始癌细胞产生，但它们大多成不了气候，因为人体免疫系统能有效地识别这些原始的癌细胞，并及时地将它们清除掉。

 

免疫系统之所以能识别癌细胞，是因为癌细胞表面有区别于正常人体细胞的特征性标记分子。早期的癌症免疫疗法，采用的是非选择性的方法，比如库里医生的人为细菌感染，来增强人体的免疫反应，所以效果并不理想。后来科学家们采用癌细胞表面的特征性标记分子作为人工抗原，培养有针对性的抗体，再注射给患者，疗效有一定的提高，但仍旧离期望值甚远。为什么呢？最新的研究结果显示，狡猾的癌细胞有一套“障眼法”，能躲避免疫细胞的“搜捕”。

 

癌细胞的最大特征之一，是它快速和多异性的基因突变，所以它也有可能产生出能让人体免疫系统钝化的功能性标记分子。一旦免疫系统接触到了这些钝化标记分子，就好像是被灌了“迷魂汤”，即使能确认癌细胞表面的特征性标记分子，也好像“视而不见”，不再把它认作入侵之敌。这样一来，这些癌细胞就进入了免疫“照妖镜”的死角，有机会在人体内站稳脚跟，伺机发展。

 

癌细胞给免疫系统灌“迷魂汤”

 

在目前已知的癌细胞的“障眼法”之中，癌细胞表面的程序细胞死亡因子配体1（PD-L1）是最常见的一种，首先发现这个关键配体的是美国耶鲁大学的著名华裔科学家陈列平教授。2002年，陈教授的研究团队首次阐明了PD-L1是癌细胞逃避免疫攻击的主要机理之一，为此他与1992年发现免疫T细胞表面程序细胞死亡因子（PD-1）的日本科学家本庶佑以及另外两位美国科学家一起，荣获了2014年度美国癌症研究院威廉·库里杰出科研奖。

 

程序细胞死亡因子PD-1，是免疫系统中的“巡逻兵”——T细胞表面的调控受体之一，它的主要任务是防止自身免疫性疾病。所谓“自身免疫性疾病”就是指人体的免疫系统“不分敌友，认友为敌”，对自身的正常细胞或器官发起攻击，后果是很严重的。在这种情况下，受到“无端攻击”的自身细胞可以通过释放针对性的配体，反馈到程序细胞死亡因子上，让免疫细胞停止对自身的攻击。癌细胞正是利用免疫系统里这个重要的信号反馈回路狡猾地躲过了T细胞的识别。

 

阻断反馈回路：把癌细胞暴露在“光天化日”之下

 

在癌症的免疫疗法出现之前，所有的抗癌药物都是针对癌细胞本身的，通过直接杀死癌细胞而达到治疗效果。但是癌细胞除了快速变异之外的另一个显著特征，是它超出正常细胞的强大的生命力，所以直接的抗癌药物在杀死癌细胞的同时，都会不可避免地杀死人体的正常细胞。因此，完成一个疗程的化疗对患者的身体会有很大的损伤，需要相当长的时间才能恢复。更重要的是，化疗对癌细胞的杀伤往往不够彻底，不能将其根除，假以时日，又会卷土重来。

 

现在，我们弄清楚了癌细胞的“障眼法”，就可以换一种思路对症下药了：你癌细胞不是利用程序细胞死亡因子的反馈回路吗？那我就想办法用药把这个回路切断，把你暴露在免疫细胞的光天化日之下，让你无处躲藏。

 

癌症免疫疗法从一个全新的角度，通过帮助免疫系统有效识别癌细胞，从而一举剿灭癌细胞。从这个意义上讲，抗癌新药KEYTRUDA其实是不抗癌的，因为它并不是针对癌细胞本身的。离开了人体的免疫系统，KEYTRUDA在体外的试管里是不能杀死癌细胞的。它在人体内起到的作用是阻断了免疫系统里的一个信号反馈回路，让癌细胞没有空子可钻。

 

担任“巡逻兵”的T细胞在正常情况下处于“警戒”状态，只有发现敌情时才进入“战斗”状态，这个过程被称为T细胞的活化。前面说过，当癌细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合时，免疫T细胞的活化被抑制了，不能进入“战斗”状态，所以就停止了对癌细胞的攻击。为了阻止PD-L1与PD-1的结合，默沙东的科学家把PD-1的作为人工抗原，培养出了专门针对PD-1的单克隆抗体。把这个抗体注入癌症患者的血液中，它们能与T细胞表面的PD-1形成稳定的络合物。这样一来，这些T细胞再与癌细胞相遇并进行识别时，癌细胞表面的T细胞的活化抑制剂PD-L1便无从下手了。

 

暴露在免疫系统前的癌细胞所面临的是一场有针对性地歼灭战。因为免疫细胞能识别癌细胞与正常人体细胞，所以能在正常细胞不受损失的情况下，将癌细胞彻底清除出去。同时我们还有理由相信，免疫系统的长期记忆能力，还将会有效地阻止漏网的癌细胞卷土重来。

 

有望对抗多种恶性肿瘤

 

据美国癌症学会提供的数据，美国2013年有大约7.6万人被确诊为恶性黑色素瘤患者，其中死亡人数为9710人。在此之前，绝大多数晚期患者经确诊后生命持续不超过1年。默沙东的临床试验数据显示，晚期恶性黑色素瘤患者在接受了1年的KEYTRUDA治疗之后存活率为69%，18个月的存活率为62%，其中34%的患者体内的肿瘤缩小了30%以上，疗效十分显著。

 

因为PD-1抗体不是针对癌细胞本身的，所以从理论上讲，只要是能被免疫T细胞有效识别的癌细胞，如果这些癌细胞用于逃脱免疫反应的“障眼法”主要是通过PD-L1与PD-1的结合，那么PD-1抗体就应该是有效的。

 

从目前已知的临床结果看，除了对恶性黑色素瘤之外，PD-1抗体确实对非小细胞肺癌、肾癌等多种癌症都有显著的疗效。继去年9月、10月KEYTRUDA分别获美国食品和药品管理局(FDA)批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌治疗的“突破性治疗药物”资格后，目前已把临床试验扩大到30多种晚期癌症，包括乳腺癌。

 

利害均系的“双刃剑”

 

但是，通过调节人体的免疫系统来杀死癌细胞，非但不是万全之策，而且还带着相当大的风险，实属利害均系的“双刃剑”。

 

如前文所述，免疫系统里存在这个信号反馈回路一定有它的道理，PD-1在免疫T细胞的表达也决不可能仅仅是为了给可能出现的癌细胞留一条活路。当免疫系统被PD-1抗体人为地激活后，很有可能带来一系列免疫和内分泌系统的失调，这是肿瘤免疫疗法所面临的普遍问题。动物实验显示，PD-1基因敲除的小鼠很容易出现自身免疫性疾病，脑下垂体分泌失调等不良反应。在人体临床试验中，这些与免疫系统相关的副作用在少数病人身上也有出现，如不及时治疗，后果是非常严重的。

 

好在现代医学对免疫系统失调已经有了相当程度的认识。通过严密的跟踪监控，医护人员可以尽早发现少数患者因免疫疗法而产生的副作用，及时调整免疫治疗的强度与周期，并通过药物缓解患者因免疫失调而引起的不良反应。

 

尽管免疫疗法将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，但它决不是打几针就解决问题的灵丹妙药。PD-1抗体的使用必须在专业医师严格的控制之下进行，否则后果难料。

 

文/梁贵柏（本文作者是上海药明康德新药开发有限公司药物化学部执行主任）