联合国教科文组织2月10日授予屠呦呦“联合国教科文组织赤道几内亚-国际生命科学研究奖”。
“回顾历史,人类与传染病之间的斗争从未停止。”屠呦呦指出,在全球化时代,人类的命运是共通的。当疾病肆虐的时候,没有人可以独善其身。
屠呦呦说,为遏制和打败新冠肺炎,中国正采取大规模和强有力的科学防控措施,展现了战胜疫情的勇气和担当。
2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布,中国女科学家屠呦呦和日本科学家大村智及爱尔兰科学家威廉· 坎贝尔分享2015年诺贝尔生理学和医学奖,以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。《人民日报》头版头条对这一标志性事件进行了评论,指出“这是中国科学家因为在中国本土进行的科学研究而首次荣获诺贝尔科学奖,是中国医学界迄今为止获得的最高奖项,也是中医药成果获得的最高奖项”。
屠呦呦是诺贝尔医学奖的第十二位女性得主。20世纪60-70年代,在极为艰苦的科研条件下,屠呦呦作为中医药团队负责人参与到抗疟药物的开发中,经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感,先驱性地发现了青蒿素,开创了疟疾治疗新方法,全球数亿人因这种“中国神药”而受益。目前,以青蒿素为基础的复方药物已经成为疟疾的标准治疗药物,世界卫生组织将青蒿素和相关药剂列入其基本药品目录。
屠呦呦获奖有着两方面的示范意义:一方面,屠呦呦是继莫言之后又一位中国人获得了诺贝尔奖。在此之前的华人诺奖得主中,李政道、杨振宁等海外科学家其诺奖成果并非在中国本土完成。在这一点上,屠呦呦是在中国接受教育,又完全在国内完成了其诺奖工作,可谓是彻彻底底属于中国人的自然科学诺奖荣誉。另一方面,屠呦呦获奖成果是我国在20世纪60年代规划科学与举国体制的智慧结晶,生动地体现出社会主义制度在科技推动方面的优越性。
当然,有人认为青蒿素的发现是集体成果的结晶,不应过分拔高个人的贡献,将举全国之力完成的功劳记在屠呦呦一个人头上是不合理的。那么,该如何客观准确地评价青蒿素的发现这一重大成果,又该如何认识屠呦呦在其中扮演的角色?通过考察青蒿素研制的历史背景、青蒿素发现与研制的关键节点以及青蒿素发挥的历史作用,我们将更加深刻地认识青蒿素这一凝聚着中国智慧的抗疟疾药物所反映的中国当代科学史的曲折历程。
青蒿素的研制不是为了得奖
青蒿素的研制不是为了评奖,而是特殊时期国家意志的体现。1955年,越南战争爆发,以美国为首的资本主义国家阵营悍然出兵越南,在全球性冷战的环境中开展局部热战,给东南亚的地区和平造成了严重威胁。出于人道主义、国际主义、国家安全、意识形态等多方面的考量,中国政府力所能及地给予了北越多方面的支援。据统计,战争期间中国给予越南超过200亿元人民币的援助,这其中就包括防止疟疾的医疗援助。
众所周知,越南独特的雨林环境气候炎热、荆棘密布、毒虫猛兽尤其多,由蚊虫叮咬引发的疟疾等疾病成了战争双方大幅非战斗减员的重要原因。资料记载显示1965年驻越美军疟疾年发病率高达50%,美军因疟疾导致的非战斗减员人数要比战斗受伤减员人数高出4 ~ 5倍。从越南北方进入南部作战的越军部队也饱受疟疾困扰。
由于传统抗疟疾药物氯喹等的长期使用,疟原虫耐药性大大增强,战争双方亟需一种高效且不会诱发耐药性的新型抗疟药物,这在一定程度上也成了决定越南战争胜负成败的关键因素。
为了解决这一问题,美军专门成立疟疾委员会,组织了国内重要的医疗科研机构攻关,开展新式抗疟药物的研制工作,其要求每年提供30种前药进行临床试验。而在1964年,毛主席接见越南党政负责同志时,越方也请求我国在疟疾防治上给予援助。毛主席当即表示,“解决你们的问题,也是解决我们的问题”。在经过科研人员的实地调查之后,1967年5月23日至30日,国家科委与总后勤部在北京联合召开全国协作会议,确定了药物研制的三年规划,为保密起见,项目代号“523”,具体任务则为:
一是抗药性疟疾的防治药物。
二是抗药性疟疾的长效预防药。
三是驱蚊剂。
尤为值得注意的是,由于此时国内正值十年浩劫时期,资深科学家大都处于“靠边站”甚至被打倒状态,所以无法投入到此项牵连重大的军工项目中去,而当时仅为实习研究员的屠呦呦则有幸应召加入“523任务”。1969年,中国中医研究院接受抗疟药研究任务,屠呦呦任科技组组长。从青蒿素研制的历史脉络来看,这一工作最初开展是基于国际人道主义援助的考虑,是从国计民生的角度出发开展的科学实践,并非为了拿奖评优,这一点是毋庸置疑的。
呦呦鹿鸣,食野之蒿:屠呦呦的关键贡献
“523任务”最初规划的五个专题是:疟疾防治药物现场效果观察、疟疾防治药物的制剂和包装研究、驱蚊剂研究、疟疾防治新药的化学合成研究以及中药中医、针灸防止疟疾的研究。从这样的分工来看,中药中医在一开始并不是科研攻关的重点对象,谁也想不到中医药竟能在抗疟疾中发挥关键性作用。
最先取得成果的是西医方向上的化学合成药协作组。军事医学科学院研制出了防疟1号片,吃一次可以保证7天不受传染。后来又研制出了防疟2号片、3号片,预防效果能够达到1个月。预防药虽然不能治疟疾,却能解作战军队的燃眉之急。在越南战争期间,中国先后为越南提供了100多吨疟疾预防药的原料药,起到了巨大的作用。
中药部分的推进则在初期显得效果不佳。中药组首先考虑的对象是药效较强但呕吐副作用同样明显的常山,因无法克服其副作用,最终不得不放弃。
1970年,北京中药所研究人员余亚纲查阅中医药文献,以《疟疾专辑》和《图书集成医部全录》中“疟门”为底本,总结出574种方剂进行分析,得出重点筛选药物应为乌头、乌梅、鳖甲、青蒿、雄黄等。雄黄是首先被注意到的药物,因其最高时对鼠疟原虫抑制率达到过99%,被认为是最有潜力的药物,但遗憾的是,雄黄加热到一定温度后在空气中可以被氧化为剧毒成分三氧化二砷,即砒霜,其剧毒性使得它很难推广使用。
余亚纲因此放弃雄黄而将注意力转向抑制率第二的青蒿,并将结果汇报给了业务负责人屠呦呦。但此时青蒿同样面临着较大的问题,即不稳定性太高,研究人员曾分别用水、酯、醇等溶剂来提取青蒿,发现醇提取物有效果但不够稳定,对青蒿多次复筛,稳定性波动较大,被迫放弃。
也许是冥冥中自有天意,屠呦呦的名字取自《诗经· 小雅· 鹿鸣》一篇,其中“呦呦鹿鸣,食野之蒿”一句似乎也预示了屠呦呦与青蒿的不解之缘,屠呦呦也因为其对中国古籍的挖掘青蒿提取发挥了不可替代的作用。
1971年下半年屠呦呦带领研究人员再次考察青蒿,发现其水煎剂无效,醇提取物效率只有30% ~ 40%。但此时屠呦呦查阅古籍时注意到东晋葛洪《肘后备急方》中对青蒿用药的方法,“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”,这给了她新的启发,她意识到青蒿中抗疟物质的提取可能要忌高温和酶解。于是她改用沸点较低的乙醚提取青蒿,并将提取物分为酸性和中性部分,经反复试验,终于在1971年10月4日确认分离获得的青蒿中性提取物对鼠疟原虫有100%的抑制率。
1972年3月,屠呦呦在“全国523办公室”中草药专业组会上报告了其研究成果,山东省寄生虫病研究所和云南省药物所也根据屠呦呦的经验,分别从黄花蒿和苦蒿中提取出了“黄花蒿素”和“黄蒿素”两种抗疟有效单体。中医研究院中药研究所在1972年底从青蒿乙醚中性提取物中分离出了青蒿甲素、青蒿素、青蒿乙素三种晶体,其中青蒿素具有抗疟作用。经过结构分析,屠呦呦确认青蒿素为白色针晶。
经过光谱分析,确定其分子式为C16H22O6,相对分子质量为282,在北京大学医学院林启寿教授的指导下,推断青蒿素可能是一种倍半萜内酯。1975年,由北京中药所和上海有机所借助国内仅有的几台大型仪器确定了青蒿素的分子式,年底通过单晶X射线衍射分析确定其分子结构,1978年由反常散射的X射线衍射分析确定了青蒿素的绝对构型。青蒿素的结构确定之后,中医研究院中药研究所、山东省黄花蒿研究协作组、云南临床协作组和广东中医学院于1973—1974年在不同地区对于青蒿提取结晶的临床效果进行了独立验证,当然,由于提取药材、时间地点和使用剂量的差异,各单位所获取的临床数据也有所差别,具体可见下表。
在以上几家单位初步进行完临床验证之后,在1975年起,在“523办公室”的领导下,全国范围内的研究、临床验证、制药工作也陆续开展起来,青蒿素逐渐成为治疗疟疾的重要药物。
战地黄花分外香:青蒿素的历史功绩和启示
根据世界卫生组织统计,全球97个国家和领土中有33亿人面临疟疾风险,其中12亿人面临高度风险。2013年,流行恶性疟原虫的87个国家中79个将以青蒿素为基础的联合疗法作为国家一线治疗政策。2005年以来,撒哈拉以南非洲地区接受以青蒿素为基础联合疗法的恶性疟原虫疟疾患儿比例有显著增加,被送到公共卫生设施的儿童更有可能获得以青蒿素为基础的联合疗法。2013年,确诊患有恶性疟原虫疟疾的儿童中获得以青蒿素为基础联合疗法的比例在16% ~ 41%之间。在全球范围内,由于青蒿素的使用,5岁以下儿童患疟疾的死亡率已经下降了53%,而在非洲5岁以下患儿的死亡率下降了58%。
正是因为青蒿素在世界性的抗击疟疾的斗争中发挥的重要作用,2015年,诺奖评审委员会在颁奖辞中特别指出,“千百年来,寄生虫病一直困扰着人类,并且是全球重大公共卫生问题之一。寄生虫疾病对世界贫困人口的影响尤甚。今年的诺贝尔生理学或医学奖获奖者对一些最具威胁性的寄生虫疾病疗法上做出革命性贡献。其中,屠呦呦发现了青蒿素,这种药品有效降低了疟疾患者的死亡率”。
当然,对于屠呦呦凭借青蒿素的发现荣获诺贝尔奖,我们在民族自豪感和爱国主义情绪高涨的同时,对其工作的意义应该有几点清醒的认识:
第一,青蒿素的发现过程中借助了中医药的知识和古籍的记载,但它的方法论层面所凭借的却是西方现代科学知识。不论是青蒿素的提取、结构的确定乃至后来工业化的全合成研究,其基础都是现代化学知识,中国古人确实曾经注意到青蒿的抗疟作用,但青蒿素的发现、合成全过程中中医的参与其实是非常有限的。所以有人讲屠呦呦获奖是中医的胜利,甚至有人视之为中医复兴的起点,这种说法是不确切的,青蒿素的获奖应该说是中西医结合的典范,中医提供了思路和经验,西医提供了方法和器具。
第二,屠呦呦本人没有任何的海外经历,依然能够取得如此突破性的成果,说明了中国本土培养的人才同样能够在科学研究上做出卓有成就的贡献,这打破了传统上科学界很唯留洋是从的价值观,是我们所大力提倡的“扎根中国大地办大学”的生动体现。同时,我国基础科学和与国计民生相关的实用性科研的进展相对薄弱,因为这些研究往往周期长、成效慢且难以发表论文成果,因此往往不被重视。屠呦呦的获奖证明了将科学研究与国计民生相结合,同样可以获得国际认可,同样可以收获学术荣誉。
第三,青蒿素背后的市场化过程中中国的失利提醒着我们现代专利体系的重要性。20世纪七八十年代,中国科研人员大多没有专利保护概念,也不熟悉国际知识产权规则,此前中国科研人员在青蒿素上的很多论文在发表前并没有申请国际专利。由于中国没有申请青蒿素基本技术专利,美国、瑞士国家的研发机构和制药公司便开始根据中国论文披露的技术在青蒿素人工全合成、青蒿素复合物、提纯和制备工艺等方面进行广泛研究,并申请了一大批改进和周边技术专利。可喜的是,近些年来,国内科研人员在青蒿素人工合成方面取得了一系列有益的成果,这也是我国医药行业融入世界贸易市场的有力支撑。
回顾青蒿素发现的历史过程,以屠呦呦为代表的中国科学家群体在极其艰难的条件下充分发挥主观能动性,群策群力研制出了青蒿素这一重要抗疟药物,为世界性的健康卫生事业做出了重要贡献。屠呦呦的获奖也重新提醒我们今天的科研人员,要把研究的注意力放在与国计民生息息相关的领域,一味贪快求新搞科研不一定能获得国际的认可。
今天,我们更应该继承老一辈科研人员的优秀品质,以国家和社会需求为导向开展科研工作,只有扎根社会,服务大众,才能够在未来的国际竞争中贡献中国智慧,为人类命运共同体做出中国贡献。
屠呦呦呼吁全球科研和医务工作者以开放的态度和合作的精神投入到传染病防治中去:“让我们携手奋进,早日战胜此次疫情,共建美好家园。”
编辑:张子杰
责任编辑:李伶
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