▲BMJ：获批癌症用药临床试验有“风险”

2019年9月18日，伦敦政治经济学院Huseyin Naci博士在知名医学杂志《英国医学杂志》（BMJ）发表的一项研究结果显示，2014-2016年间，欧洲药品管理局（EMA）批准的32个癌症用药的关键性临床试验中，有多项药物临床试验存在偏倚风险。论文发表的研究结果引起广泛关注，这些新批准的癌症用药是否真正为患者带来获益？

2014年到2016年间，EMA批准了32个癌症治疗新药。BMJ发表的这项研究结果，对支持这些新药获批的54项关键性临床试验数据进行了分析。其中的41项临床研究为随机化、设立对照的临床研究（占76%，2009-2013年间，这一占比高达90%）。研究分析的54项关键性临床研究中，只有39项研究结果公开发表。

在论文研究覆盖的54项临床研究中，将总生存期（overall survival，OS）作为主要终点的研究，只占四分之一。OS被视为肿瘤用药临床研究的金标准，最难实现。OS改善，也是患者和医生对癌症用药最为期待的指标。有两项临床研究中的参与者被随机入组，接受不同剂量的相同药物，没有设立对照。一些临床试验结局数据缺失。

在一些试验中，比较的药物毒性特征存在“相当大的”差异，注册申报资料和公开发表的论文报道存在局限。

研究者指出，在2014年至2016年间获得EMA批准的32个新药中，发现10个新药存在其它问题，但公开发表的科学文献很少报道这些问题。

在公开发表临床试验结果的39项研究中，除了上述10项以OS为主要临床终点外，剩余的29项临床试验（占74%），间接测量了临床获益，也就是替代终点。 

论文作者指出，相关替代终点并不能可靠地预测患者生存期更长、生活质量改善。 在论文分析的临床试验中，只有17个临床试验报告了生活质量，主要作为次要结局。

总体上，作者认为，由于在设计、实施或分析方面存在缺陷，19项试验具有高偏倚风险，占49％。

同时，作者认为，与使用替代指标评估临床获益者相比，评估OS的偏倚风险较低。

“偏倚”风险会引起连锁反应

论文作者认识到这项研究存在某些局限，研究中没有将临床研究报告纳入，这些研究报告包括了有关的临床试验方法、结果的详细信息。研究评估了偏倚的“风险”，而不是实际偏倚。但即便只是存在“偏倚风险”，也足以引起各界关注。

这项研究的结果进一步证明了之前开展的相关研究的结果，彰显了改进癌症用药临床试验设计、开展、分析和报告的必要性。去年，在《JAMA内科学》杂志上发表的一项研究，对将无进展生存期作为相关临床的主要终点提出不同的看法，建议相关临床研究应该关注总的生存获益。

与论文同期发表的评论认为，如果支持批准癌症药物的证据存在“不确定性和夸大”，会让患者面临严重或致命的副作用，没有临床获益；或者会因为存在“不确定性和夸大”，导致放弃更有效、更安全的治疗药物，对患者造成直接伤害。

新癌症疗法的获批率越来越高。对此，不少研究者有不同的看法。监管机构承受越来越大的压力，使用代理终点来加快审批速度，这一举措得到了患者权益团体，制药行业及其投资者支持。但一些学者认为，这种趋势可能会损害患者的安全，并指出这样的做法，会使得一些医药商以后无法进行验证性试验。

这项研究的结果显示，随着越来越多地依靠单臂试验来支持癌症用药的批准，仅凭试验证据是不够的。需要对证据开展质量评价，确保临床试验能够准确估计治疗效果。因此，关键性临床试验的“偏倚”风险，足以引起各方重视。

判断新的癌症用药能否满足患者、临床医生和医疗保健系统的需求，需要稳健可靠的研究和更好的数据支持。从监管机构的角度，应该让患者和临床医生更清楚，在什么时候会出现方法学局限，以及方法学局限对研究结果的意义。关键是要更加透明。

小知识：随机化避免偏倚风险

临床试验偏倚的话题，由来已久。很多医药公司往往会尝试使用随机化临床试验来滤除偏倚风险。从市场的角度看，成功的临床试验结果，如果再在知名的学术刊物上公开发表，往往有助于提升公司的市场预期。但从肿瘤学研究的标准看，与市场预期的要求并不一样。

▲药明康德内容团队整理

在一些2期和3期临床试验中，患者被随机分组到的不同治疗组中。将患者随机分配到这些治疗组的过程，被称为随机化。通常使用计算机将患者随机分组。在最简单的试验设计中，一些受试者在受试药物组接受新疗法，另一组在对照组，接受标准疗法治疗。在临床试验进行的过程中，或者在临床试验结束时，研究人员会哪种疗法更有效，副作用更少。

随机入组有助于防止偏倚。如果临床试验结果受到人为选择，或者受到与治疗无关的其它因素的影响时，就会发生偏倚。 例如，如果医生可以选择将哪些患者分配到哪个组，则有些医生可能将更健康的患者分配给治疗组，而将病情较重的患者分配到对照组，就会影响试验结果，有时甚至会使得临床试验的意义打折。随机化有助于防止发生偏倚。

编辑：李晨琰
责任编辑：许琦敏

来源：药明康德

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