免疫治疗通过激活免疫T细胞的功能，特异型性识别并消灭肿瘤细胞，是人类未来攻克癌症的最有潜力的手段之一。免疫T细胞表面受体（T-cell Receptor, TCR）在识别并清除肿瘤细胞的过程中发挥着关键作用。但是，如何让T细胞更好应用于癌症治疗一直是各国科学家面临的重点和难点，而其中最核心的问题之一是TCR如何识别肿瘤细胞上的由基因突变所产生的新抗原(Neoantigen)（“非我”抗原）。

近日，浙江大学医学院基础医学系陈伟教授课题组联合中科院生物物理研究所娄继忠团队在国际知名期刊《分子细胞》（Molecular Cell）上发表了最新研究成果，从原子水平到细胞水平跨尺度揭示了生物力如何动态调控抗原呈递分子（pMHC-I）的构象变化来决定TCR的非我抗原识别，阐释了T细胞受体精准特异性识别非我抗原的分子机制。这项研究为未来寻找肿瘤新抗原以及基于新抗原的T细胞免疫治疗提供了基础理论和技术支持。

准确快速找到并清除受病原感染的细胞或者基因突变的肿瘤细胞是维护生命体健康的重要保障，人体免疫系统中的CD8+T淋巴细胞（T细胞）在此过程中的发挥着至关重要的作用。T细胞主要通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC-I分子呈递的“非我”或肿瘤新生抗原多肽（激动型），快速触发T细胞杀伤靶细胞的免疫功能。然而，人体内抗原种类繁多（>1018），而且“非我”抗原和“自我”抗原的差别极小（往往仅相差几个氨基酸残基）。“TCR如何迅速、精准地在浩如烟海的‘自我’抗原中找到‘非我’抗原是免疫学领域中最核心的问题之一，也是未来临床基于T细胞的免疫治疗（特别是TCR-T）的关键之一。T细胞没有眼睛，那么它是如何识别‘自我’与‘非我’细胞的呢？”陈伟教授介绍，在本研究中他们发现生物力的神奇威力，T细胞与肿瘤表面抗原相互作用后，生物力促使这些抗原的结构发生变化，让两者更密切地“锁”在一起。“就像用力拉鱼竿能让鱼和鱼钩更加吃紧。”陈伟说，而对于那些“自我”抗原，生物力会迅速将其与T细胞分开，削弱它们之间的相互作用。通过生物力，肿瘤细胞和正常细胞在生物学上的差异被放大了。因此，生物力通过引发pMHC-I的构象变化，多部级联放大“自我”和“非我”抗原的差别，帮助TCR实现精准的“非我”抗原识别。

“研究结果不仅为T细胞精确识别不同抗原提供了重要的理论依据，同时对新生抗原的精确预测、新兴免疫治疗药物的开发（特别是基于新抗原的TCR-T细胞免疫治疗的研发）以及优化疾病临床免疫治疗方案提供了关键的基础理论和技术支持。”陈伟表示，未来如何通过这一规律，找到特异性识别肿瘤的T细胞并加以扩增，使其能够更有效地杀伤肿瘤细胞，是未来肿瘤免疫治疗（特别是实体瘤）的临床研究的重要方向之一。

作者：刘海波    柯溢能   图片：卢绍庆

编辑：蒋萍

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