蔡时青研究员在实验室工作

长生不老、青春永驻，这是古今中外人类永恒的追求。向着健康长寿的美好愿望努力奔跑，如今我国科研人员有了新的进展——发现了一系列潜在调控衰老过程中行为退化的基因，并鉴定出两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子，这很有可能成为抗衰老的药物靶点。

日前，国际顶级科学期刊《自然》在线发表了一篇题为《两个保守的表观遗传调控因子妨碍健康衰老》的论文。值得注意的是，其中一个表观遗传调控因子，不仅可以加速衰老过程中的认知行为退化，还与阿尔兹海默病（老年痴呆症）进程成正相关。“这提示着，这些可以作为抗衰老药物靶点的基因，很有可能成为筛选治疗老年性疾病药物的靶点。”研究团队表示。

据悉，该论文由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成。

关于衰老的历史研究

时光飞逝，岁月无情。悄然间，昔日如花似玉的少女成了满脸皱纹的老妪，曾经玉树临风的少年不再步履铿锵。我们是从什么时候开始变老的？有没有办法延缓衰老？千百年来，人们不断探寻答案。

20世纪30年代末期，科学家发现限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命，这说明衰老是一个可塑的过程。随着新实验方法的出现，人们对于衰老现象从个体到细胞和分子层面都有了进一步认识，科学家相继提出了很多理论试图解释衰老，然而通常只能解释部分衰老现象。

20世纪90年代，伴随分子生物学发展，衰老研究进入基因时代。一个里程碑式的工作是：1983年，一位科学家在模式动物线虫中鉴定出首个长寿突变体——一个叫age-1的基因突变，它将线虫寿命延长了40%至60%。这个发现令很多科学家十分震惊：单个基因的突变竟然就能改变寿命的长短。

随后几十年，科学家们陆续发现了上百个长寿基因，对长寿的生物学机理有了一定的认识。然而近年来的研究发现，一些长寿基因虽然能延长寿命，并不一定能延缓动物行为和认知功能的退化。换句话说，与人类寿命显著延长不相适应的是，伴随着年龄增长，老年人与衰老相关的退行性疾病发病率大大增加。而目前关于健康衰老机理的研究还很少。

生物在衰老过程中行为退化的机制是什么？在全球人口老龄化的严峻形势面前，如何改善相关功能退化，最终减少老年性疾病的发生？就这样，有了文章开头的这项研究。“我们希望可以改善老年人的生活质量，实现老而不衰。”论文通讯作者、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究组组长蔡时青研究员表示。

遗传学筛选“大海捞针”

基因成千上万，如何找到特定调控行为退化的那一个？生物学中若要实现“大海捞针”，遗传学筛选是非常重要且有效的方法。在常用于遗传学筛选的模式生物中，研究人员选用了线虫作为研究对象。

蔡时青解释，这样选择一是因为线虫体型微小，身长仅1毫米，易于培养，遗传背景清楚且便于遗传操作，且生命周期短；二是线虫是研究衰老的重要模式生物，许多调控寿命的重要信号通路均在线虫中首先发现。

即便如此，检测衰老过程中的行为变化也并非那么简单。那么，有没有一种衰老的生物学标记，它易于追踪，能反映行为功能退化且适合大规模筛选呢？蔡时青想到了神经递质系统。

什么是神经递质？论文第一作者、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心博士袁洁介绍，这是介导大脑神经元之间信号传递的化学物质，在衰老过程中，神经递质功能异常将导致行为功能退化。既有研究表明，改善神经递质功能可提高老年人的行为能力。

于是，以神经递质功能变化为指标，蔡时青研究组筛选、寻找调控衰老的基因，最终获得59个候选基因，其中49个是首次发现可影响衰老过程。通过构建候选基因之间的相互作用网络，研究人员发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6位于该调控网络的关键节点。接下来的研究让大家很欣慰，他们发现缺失BAZ-2和SET-6的突变线虫，随衰老退化速度与野生型线虫相比慢得多，还延长了寿命。

“这说明这两个基因是加速衰老的，降低其功能可以延缓衰老。”袁洁表示。

不过，另一个疑问同时浮出水面：这两个抗衰老靶标基因如何调节衰老呢？通过序列分析，蔡时青研究组发现，这两个基因可能是表观遗传调控因子。所谓表观遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。

时光不负情深。在中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究员实验室的协助下，研究团队发现BAZ-2和SET-6可以通过调控线粒体功能改变衰老进程。

线粒体是细胞代谢的主要场所，大量研究表明，衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。“通过检测线虫的线粒体功能，我们发现敲除BAZ-2和SET-6基因确实可以提高线粒体功能，延缓行为退化。这些结果表明，要实现老年个体行为功能的改善，需要激活线粒体的活力。”蔡时青说。

调控衰老有了新突破

研究到此仍未结束。毕竟线虫与人的亲缘关系比较远，这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中作用是否相同呢？研究团队进一步研究发现，BAZ-2和SET-6的人类同源基因分别为BAZ2B和EHMT1，其在人类大脑中的表达量随衰老逐渐增加。

为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人员构建了BAZ2B基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期长，且生命周期长达3年，一晃3年时间过去了——研究人员惊喜地发现：降低小鼠BAZ2B功能可以减缓小鼠随年龄体重增加的现象。让蔡时青更加兴奋的是，行为检测结果表明，年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。

这意味着什么？“BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程因子，是新的抗衰老靶标基因。”蔡时青解释。

朝着未知奋进，团队开始探索这两个抗衰老靶基因在阿尔兹海默病中的变化。结果发现，在阿尔兹海默病病人的大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量与疾病进程呈正相关，与关键线粒体蛋白的表达量则呈负相关。

“这表明，BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中表达增加，可能是导致阿尔兹海默病线粒体功能缺陷的重要原因，并在其发生和发展中发挥重要作用。”袁洁表示。

在蔡时青看来，老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，因而，理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要。该研究揭示了神经系统衰老的基因调控网络；发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，并阐明其在认知衰老中的作用，为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标。

不过他同时强调，这项研究仍具有一定局限性。比如，没有在人体开展验证。考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大物种差异，这些研究能否在人体上应用，仍存在很大不确定性。再如，目前研究仅集中在两个对行为退化有明显调控作用的表观遗传调控因子，对于其他筛选出的可能基因，仍没有一一验证，无法发现更多调控衰老过程中行为退化的机制。

“下一步，我们决定在阿尔兹海默病模型小鼠中，研究所发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制；并尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点，去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。”蔡时青说。

作者：沈慧

编辑：朱佳伟

责任编辑：李伶

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